Aripiprazole once-monthly長效針劑在精神科的角色 - 藥學雜誌 ...

Aripiprazole與其他第二代抗精神病藥物作用機轉不同，是一種多巴胺D2受體及血清素5-HT1A受體之部分促動劑(partial agonist)，同時也是血清素5-HT2A受 ... 146冊 Vol.37　No.1 Mar.　31　2021 中華民國一一○年三月卅一日出版 Aripiprazoleonce-monthly長效針劑 在精神科的角色   吳家儀、鄭淑文 衛生福利部桃園療養院藥劑科 摘要 Aripiprazoleonce-monthly(AOM)是一個月施打一次的抗精神病藥長效針劑(long-acting injection，LAI)，能有效穩定血中濃度，增加患者的藥物遵醫囑率。

Aripiprazole once-monthly長效針劑有300毫克及400毫克兩種劑量，其預充填雙腔注射筒(Pre-filled DualChamber Syringe)包含單劑量之凍晶乾燥粉末及滅菌注射用水，再配製持續性藥效注射用懸浮劑直接以肌肉注射方式施打。

AOM臨床研究顯示長期治療能明顯預防復發，進而提升生活品質，是長期思覺失調症以及雙極性疾病患者的另一種新治療選擇。

關鍵字：Aripiprazole、思覺失調症、雙極性疾病 壹、前言 思覺失調症患者會有正性症狀(positive symptoms)，即顯著出現妄想、幻覺等；或是負性症狀(negative symptoms)，如動機降低、言語貧乏、社交退縮等和認知缺損問題；雙極性疾病患者通常有躁症或輕躁症、鬱症交替發作或混合出現的情緒方面障礙。

對於這兩種疾病，抗精神病用藥仍是標準治療之一。

然而實際上可能因症狀沒有得到有效控制，或忘記服藥，造成思覺失調症患者的不遵從醫囑率約是34-81%，雙極性疾病患者約是20-60%1。

不遵從醫囑可能會導致較高的復發率、住院率增加、經濟負擔提升、自殺率提高，且每一次復發都造成患者症狀更加嚴重、功能逐漸降低，進而影響生活品質1。

此外，抗精神病用藥的副作用，如體重增加、泌乳激素增加等，常是患者不遵從醫囑的原因。

因此，如何降低副作用發生率、提升遵醫囑率並降低復發率，對於這些慢性精神病患者的治療相當重要。

為了因應不同的治療需求，逐漸發展各種抗精神病用藥劑型，如錠劑、口服溶液、短效針劑、長效針劑……等。

其中長效針劑(long-acting injectable，LAI)以逐步釋放有效成分的原理，患者只要兩週或一個月注射一次即可達到治療效果，相較於每天服用的口服錠劑，可增加患者的遵醫囑率2，使遵醫囑率不佳的患者能得到良好的治療效果，進而降低復發率。

美國及澳洲的臨床治療指引亦建議，對於能接受長效針劑、有遵醫囑問題的患者以及對原本口服用藥反應不佳的患者，可提早使用抗精神病藥長效針劑3。

貳、作用機轉及劑型設計 Aripiprazole once-monthly是aripiprazole的長效型針劑，也是第一個經由部分促動作用(partial agonist)的長效針劑。

Aripiprazole與其他第二代抗精神病藥物作用機轉不同，是一種多巴胺D2受體及血清素5-HT1A受體之部分促動劑(partial agonist)，同時也是血清素5-HT2A受體的拮抗劑(antagonist)，因此可以抑制正性症狀，也同時改善負性症狀。

另外，aripiprazole與α-腎上腺素受體(α- adrenergicreceptor)、膽鹼受體(cholinergic receptor)或組織胺受體(histaminergic receptors)的親和力低，這可能可以解釋其安全性及耐受性較其他二代長效針劑要好的原因4。

Aripiprazole once-monthly長效針劑有300毫克及400毫克兩種劑量，其預充填雙腔注射筒(Pre-filled DualChamber Syringe)包含單劑量之凍晶乾燥粉末及滅菌注射用水，再配製持續性藥效注射用懸浮劑直接以肌肉注射方式施打。

預充填雙腔注射筒設計是一體成形，直接將針筒往前推即可將aripiprazole凍晶乾燥粉末及注射用水快速混合。

相較於以往置於vial或ampoule藥品必須由醫護人員再抽取配製，可減少配製步驟及扎針危險性。

Aripiprazole once-monthly長效針劑是透過劑型設計達到1個月注射1次，化學結構上並沒有特別修飾。

Aripiprazole monohydrate在水中是最穩定的結晶型態，製程上首先將aripiprazole溶在溶劑後再滅菌結晶成aripiprazole monohydrate (主成分)，接下來是加入含有賦形劑的水性溶液以進行水合(hydration)步驟；之後將懸浮液以研磨技術微粒子化，其粒徑範圍能達到維持1個月1針的效果(圖一)；最後透過真空冷凍乾燥技術，使懸浮液的水分直接昇華，留下海綿狀的多孔性物質，即為凍晶乾燥粉末。

使用時粉末一旦遇到水，不須太費力搖晃，水會立刻填充回凍晶乾燥粉末孔洞使快速混合成水性懸浮液。

肌肉注射到人體後，aripiprazole結晶在深層肌肉組織液中緩慢溶解，逐漸形成飽和狀態，其濃度達到平衡後，會慢慢釋出藥效5。

圖一Aripiprazoleonce-monthly長效針劑的製程示意圖5 參、藥物動力學 Aripiprazole once-monthly長效針劑的活性主要來自於它的原型藥物aripiprazole，較少部分來自於主要代謝物dehydro-aripiprazole。

由於aripiprazole溶解度低，aripiprazole once-monthly長效針劑肌肉注射後，aripiprazole吸收進入全身循環是較慢而且延長的。

單劑量注射於三角肌或臀部肌肉後，aripiprazole的吸收程度(AUC)在兩個注射部位是相似的，但投與於三角肌的吸收速率(Cmax)較投與於臀部肌肉高出31%。

然而，當達到藥物穩定狀態濃度，在兩個注射部位的AUC及Cmax是相似的。

在多劑量肌肉注射投與後，aripiprazole的血中濃度會逐漸上升，達到最高血中濃度(Tmax)的中位時間分別為臀肌注射第5-7天及三角肌注射第4天。

每4週臀肌注射aripiprazole once-monthly 300或400毫克後，aripiprazole之平均末端排除半衰期分別為29.9天及46.5天，在兩個注射部位均可於投與第4個劑量後達到藥物穩定狀態濃度。

Aripiprazole的排除主要經由兩種P450異構酶(CYP2D6和CYP3A4)的肝臟代謝作用6,7。

肆、臨床療效 思覺失調症方面，首先在一個針對急性思覺失調症成人患者的12週隨機雙盲研究，評估aripiprazole once-monthly長效針劑在急性期患者的療效。

結果發現，使用正性與負性症狀量表(positive andnegativesyndrome scale，PANSS)、臨床整體評估表(ClinicalGlobal Impression-Severity scale，CGI-S)、個人及社交表現量表(Personalandsocial performance scale，PSP)等評量表評估臨床療效，與安慰劑相比，從第1週起aripiprazole once-monthly長效針劑就明顯改善了症狀(PANSS總分與CGI-S)與功能(PSP分數)，直至12週 (p<0.0001)8(圖二、圖三)。

圖二AOM長效針劑12週安慰劑對照試驗，每週PANSS總得分變化8 圖三AOM長效針劑12週安慰劑對照試驗，每週CGI-S總得分變化8 接下來在一個52週的大型思覺失調症研究，評估長期aripiprazole once-monthly長效針劑預防復發的效果與耐受性，結果可見aripiprazole once-monthly組相較於安慰劑組，更能延長即將復發的時間(p<0.0001)。

另外aripiprazole once-monthly組的患者即將復發比率明顯比安慰劑組低(10%[n=27/269]vs 39.6%[n=53/134]，p<0.0001)9(圖四)。

圖四AOM長效針劑12週安慰劑對照試驗復發的時間9 另外在一個直接比較第二代抗精神病藥物長效針劑、隨機、開放性思覺失調症研究，評估aripiprazole once-monthly和paliperidone palmitate長效針劑在生活品質與功能方面的效益。

相較於paliperidone palmitate組，aripiprazole once-monthly組經28週治療後在健康相關生活品質分數及CGI-S分數上有較明顯的改善與良好的耐受性(p<0.05)，且於35歲以前的患者更加顯著呈現這些效益10(圖五)。

圖五Aripiprazoleonce-monthly相較於paliperidone palmitate生活品質改善10 最後在雙極性疾病的治療方面，一個52週、多國多中心的大型隨機雙盲研究，評估aripiprazole once-monthly長效針劑的長期預防效果。

結果顯示相較於安慰劑組，aripiprazole once-monthly長效針劑組能有效延長任何情緒發作(anymood episode)的時間(hazard ratio：0.45；p<0.0001)，並減少復發率(26.5%vs 51.1%，p<0.0001)11(圖六)。

2018年根據加拿大情緒與焦慮治療協會(CanadianNetworkfor MoodandAnxietyTreatments，CANMAT)指引也提到，考量到整體療效及安全性後，aripiprazole once-monthly長效針劑是預防任何情緒或躁症復發的第一線抗精神病用藥之一12。

圖六Aripiprazoleonce-monthly長期治療於雙極性疾病的療效11 伍、安全性 Aripiprazole相較於其他第二代抗精神病藥物，有較好的耐受性，較不會有代謝相關不良反應(包括體重增加)、泌乳激素增加以及性功能障礙等方面的反應4，而aripiprazole once-monthly長效針劑的安全性和耐受性與口服aripiprazole錠劑相當13。

此外，在aripiprazole once-monthly與paliperidone palmitate直接比較的研究中，不良事件是最常導致中止研究的原因，而aripiprazole once-monthly組與paliperidone palmitate組因不良事件退出研究的比例分別為11.1%及19.7%。

Aripiprazole once-monthly組常見的不良事件包括體重增加、精神疾病及失眠等方面，發生率較paliperidone palmitate組為低，顯示aripiprazole once-monthly治療有較佳的耐受性10。

此外，研究過程中，paliperidone palmitate組患者的泌乳激素上升，而aripiprazole once-monthly組則泌乳激素下降，且aripiprazole once-monthly組患者發生性功能障礙的風險也顯著比paliperidone palmitate組低14。

陸、建議劑量與用法用量 Aripiprazole once-monthly長效針劑的適應症為治療成人的思覺失調症及成人的第一型雙極性疾病維持治療之單一療法。

Aripiprazole once-monthly長效針劑的建議起始和維持劑量為每個月400毫克，且應至少在前一次注射的26天後投與下一個劑量。

對從未使用過aripiprazole的患者，建議在開始使用aripiprazole once-monthly長效針劑治療之前須先確立其對口服aripiprazole之耐受性。

在aripiprazole once-monthly第一個劑量注射後，須接受連續14天的口服aripiprazole (10-20毫克)，以確保在aripiprazole once-monthly初始治療期間可達到aripiprazole治療濃度。

若患者已以其他的口服抗精神病藥物穩定治療(且已知可耐受aripiprazole)，在aripiprazole once-monthly第一個劑量注射後，繼續接受連續14天的口服抗精神病藥物，以確保在aripiprazole once-monthly初始治療期間維持抗精神病藥物的治療濃度。

如投與400毫克的劑量發生不良反應，考慮減低劑量至每個月300毫克9。

柒、結論 Aripiprazole once-monthly長效針劑，每1個月施打一次，可大幅增加便利性。

對患者及家屬而言，忘記服藥的風險或想確定患者有無服藥的爭執可大幅減少。

由臨床研究顯示，aripiprazole once-monthly長效針劑能持續有效並降低復發率。

與其他藥物相比，在患者的生活品質、療效、安全耐受性方面有較優越的表現。

Aripiprazole once-monthly長效針劑內含凍晶乾燥粉末和滅菌注射用水，可常溫貯存、易於保存，對於醫護團隊而言，整體而言是相當方便使用的一個新治療選擇。

  TheroleofAripiprazoleonce-monthly long-actinginjectionsinpsychiatry   Chia-YiWU,Shu-WenCheng DepartmentofPharmacy,TaoyuanPsychiatric Center,MinistryofHealthandWelfare Abstract Aripiprazoleonce-monthly(AOM)whichisa long-actinginjectableantipsychoticscan effectivelystabilizebloodconcentrationand increaseadherenceofpatients.AOMpre-filled dualchambersyringe(400mgand300mgstrength) containslyophilizedpowderandsterilewater forinjection.Afterreconstitution,extended releaseinjectablesuspensionisforimmediately intramuscularinjection.Clinicalstudiesshow thatAOMlong-termtreatmentcanbeeffective forpreventionofrelapseandimproveon patients’qualityoflife.Thus,AOMisanew long-termtreatmentoptionsforschizophrenia andbipolarpatients. 參考資料： 1.YanT,GreeneM,ChangE:Medication AdherenceandDiscontinuationofAripiprazole Once-Monthly400mg(AOM400)VersusOral AntipsychoticsinPatientswithSchizophreniaor BipolarIDisorder:AReal-WorldStudyUsingUS ClaimsData.AdvTher2018;35:1612-25. 2.Gutierrez-CasaresJR,CanasF, Rodriguez-MoralesA,etal:Adherenceto treatmentandtherapeuticstrategiesin schizophrenicpatients:theADHEREstudy.CNS Spectr2010;15:327-37. 3.GalletlyC,CastleD,DarkF,etal:Royal AustralianandNewZealandCollegeof Psychiatristsclinicalpracticeguidelinesfor themanagementofschizophreniaandrelated disorders.AustNZJPsychiatry2016;50: 410-72. 4.TaylorD,BarnesT,andYoungA:Maudsley PrescribingGuidelinesinPsychiatry–13th Edition.2018. 5.EuropeanMedicinesAgency(EMA)Committeefor MedicinalProductsforHumanUse(CHMP).Abilify Maintena®(aripiprazole)EuropeanPublic AssessmentReport(EPAR).EMA/737723/2013.19th September2013. 6.MallikaarjunS,KaneJM,BricmontP,etal: MallikaarjunS,KaneJM,BricmontP,etal. Pharmacokinetics,tolerabilityandsafetyof aripiprazoleonce-monthlyinadult schizophrenia:anopen-label,parallel-arm, multiple-dosestudy.SchizophrRes2013;150: 281-8. 7.RaoufiniaA,Peters-StricklandT,Nylander AG,etal:AripiprazoleOnce-Monthly400mg: ComparisonofPharmacokinetics,Tolerability, andSafetyofDeltoidVersusGluteal Administration.IntJNeuropsychopharmacol2017; 20:295-304. 8.KaneJM,Peters-StricklandT,BakerRA,et al:Aripiprazoleonce-monthlyintheacute treatmentofschizophrenia:findingsfroma 12-week,randomized,double-blind, placebo-controlledstudy.JClinPsychiatry 2014;75:1254-60. 9.KaneJM,SanchezR,PerryPP,etal: Aripiprazoleintramusculardepotasmaintenance treatmentinpatientswithschizophrenia:a 52-week,multicenter,randomized,double-blind, placebo-controlledstudy.JClinPsychiatry 2012;73:617-24. 10.NaberD,HansenK,ForrayC,etal:Qualify: arandomizedhead-to-headstudyofaripiprazole once-monthlyandpaliperidonepalmitateinthe treatmentofschizophrenia.SchizophrRes2015; 168:498-504. 11.CalabreseJR,SanchezR,JinN,etal: EfficacyandSafetyofAripiprazoleOnce-Monthly intheMaintenanceTreatmentofBipolarI Disorder:ADouble-Blind,Placebo-Controlled, 52-WeekRandomizedWithdrawalStudy.JClin Psychiatry2017;78:324-31. 12.YathamLN,KennedySH,ParikhSV,etal: CanadianNetworkforMoodandAnxietyTreatments (CANMAT)andInternationalSocietyforBipolar Disorders(ISBD)2018guidelinesforthe managementofpatientswithbipolardisorder. BipolarDisord2018;20:97-170. 13.FleischhackerWW,SanchezR,PerryPP,et al:Aripiprazoleonce-monthlyfortreatmentof schizophrenia:double-blind,randomised, non-inferioritystudy.BrJPsychiatry2014; 205:135-44. 14.PotkinSG,LozeJY,ForrayC,etal:Reduced sexualdysfunctionwitharipiprazole once-monthlyversuspaliperidonepalmitate: resultsfromQUALIFY.IntClinPsychopharmacol 2017;32:147-54.   通訊作者：鄭淑文／通訊地址：桃園市桃園區龍壽街71號 服務單位：衛生福利部桃園療養院藥劑科／聯絡電話：(O)03-3698553ext2500