Clozapine 引起心跳停止案例報告 - 藥學雜誌電子報120期

Clozapine 為第二代的抗精神病藥品，臨床上常被當作治療精神分裂症患者的第二線用藥，因為它可能會發生嚴重的副作用，如顆粒性白血球缺乏症( ... 120冊 Vol.30　No.3 Sep.　30　2014 中華民國一○三年九月三十日出版 Clozapine引起心跳停止案例報告 鹿東基督教醫院藥劑科藥師王瑋芸、邱玉芳 鹿東基督教醫院醫師邱南英 摘要 Clozapine為第二代的抗精神病藥品，臨床上常被當作治療精神分裂症患者的第二線用藥，因為它可能會發生嚴重的副作用，如顆粒性白血球缺乏症(agranulocytosis)，約1-2%，而限制了它在臨床上的使用；其它的副作用包括引起癲癇發作、心肌炎、心臟停止、姿態性低血壓、體重增加、嗜睡等。

本文報告的案例是長期在某精神專科醫院治療之精神分裂症病人，因為未規則服藥約一個多月後，再次服用原來劑量(250mg/day)之clozapine後，造成患者意識喪失、心跳停止、無脈搏，發生嚴重度為重度之藥物不良反應。

若以Naranjoscale評估，總分為4分，藥物不良反應等級為「稍有可能」，屬可預防之不良反應，建議醫師在電子病歷中加以記錄，醫師在臨床上使用clozapine時必須緩緩調整劑量，並注意監測不良反應。

關鍵字： clozapine、cardiacarrest、藥物不良反應、心跳停止 壹、前言1 精神分裂症為一嚴重之慢性精神疾病，常見症狀如言談鬆散，或長期受幻覺、妄想之情形干擾，患者通常於青壯年顯現初期病徵，其中約1.5%的患者終身為此病所苦。

過去用傳統之第一代抗精神病藥品治療，但常造成患者有錐體外症候群(extrapyramidsyndrome,EPS)副作用，如肢體不協調，顫抖或僵硬等症狀‧可能機轉為阻斷了大腦黑質紋狀體多巴胺路徑(nigrostriataldopaminepathway)之多巴胺D2受體(dopamineD2receptors)，而容易產生運動方面的副作用。

所幸近年來精神病學之研究突飛猛進，已有不少新一代抗精神病藥品可供臨床使用，除了提升療效，並大大降低過去第一代抗精神病藥品所帶來之不適感；除了增加藥物順從性，亦使患者生活品質獲得改善。

但是，經臨床文獻指出，許多抗精神病藥品都會引起不等程度之心血管副作用，例如心室傳導障礙、姿態性低血壓、心搏過速等，這可能的機轉為影響自主神經的功能，進而對腎上腺性的α1接受體產生拮抗作用所致。

尤其在治療初期階段更應小心調整劑量，即使患者耐受性佳，仍需持續觀察。

Clozapine為第二代抗精神病藥品之一，用於精神分裂症的治療效果佳。

在臨床使用之優點如：相較於第一代抗精神病藥品，錐體外症候群發生機率較低；亦有較少比例引發抗精神病藥物惡性症候群(neurolepticmalignantsyndrome,NMS)，但它具有嚴重之血液方面之副作用，如顆粒性白血球減少症，發生比例約1-2%，所以在治療前18週須每週作白血球檢驗，之後每月也須檢驗。

因此只能當作精神分裂症治療的第二線用藥；且用在其他第二代抗精神病藥品治療後，療效不佳之頑抗型(難治型)精神分裂症患者(treatment-refractoryschizophrenia)，常被視為最後一線的抗精神病藥品1。

貳、案例報告 56歲男性病人，身高162公分，體重66.1公斤，精神分裂症發病於28歲，自民國87年初次入院以來，迄今出入總院、急性病房與日間病房數次。

有氣喘病史(民國90年11月至民國91年1月間曾使用每天2次之formoterol與budesonidetubuhaler控制氣喘症狀，其後因肺功能檢查正常便停止使用)，有高血壓與高血脂病史，無阻塞型睡眠呼吸中止症(obstructivesleepapnea,OSA)之病史。

民國98年心電圖曾有檢查出不完全右傳導束阻斷(incompleterightbundlebranchblock,ICRBBB)、民國101年心電圖曾有檢查出心軸左偏(leftaxisdeviation)、R波進展不良(poorRwaveprogression)，無QT波延長，無心律不整之診斷。

有精神分裂症(姊姊)之家族病史，家族中未有人死於突發性心臟停止。

不吸菸，無飲酒與藥物過敏等紀錄。

民國87年初次入院時以口服risperidone配合同成分之長效針劑作為主線用藥治療。

至民國98年4月再次入院時，因病情變化，於6月間改以olanzapine治療。

民國100年12月第三次入院，於翌年2月21日將主線藥品緩慢調整為clozapine，並逐漸增加劑量至200mg/day(2tab/HS)。

因患者共病有高血壓及高血脂症，故佐以長期降血壓藥品bisoprolol、olmesartan與降血脂藥品simvastatin、ezetimibe控制其相關的心血管問題。

患者於民國101年3月出院後，可規則於本院精神科門診追蹤治療，但6月時因精神症狀惡化，故將clozapine增加至250mg/day(2.5tab/HS)。

服用數週之後，自言自語漸少、情緒平穩，但病態性妄想仍存(患者之主線抗精神病用藥史如表一所示)。

  患者於民國101年10月回診時，出現言談鬆散，並抱怨口水量多，故加上amisulpride100mg/day作輔助治療。

兩週後，患者出現服藥順從性不佳，當時醫師建議其住院，並施打長效針劑，但個案拒絕；12月21日回診時發現有挑藥吃的情形，導致精神症狀惡化，患者經說服後同意住院治療(101/10/24-101/12/21期間回診用藥如表二所示)。

  患者於12月21日入院後，血壓為100/64mmHg，理學檢查無發現呼吸困難、呼吸短促或其他心血管症狀。

精神狀態檢查發現患者態度敵視，防衛、頻自言自語、言談鬆散、注意力差、被害妄想嚴重，值班醫師依前次門診開立上表所列之藥品。

患者於晚間8點54分服用睡前處方之藥品clozapine250mg，9點20分被發現斜坐於椅子上，尿失禁、觀察其無呼吸、脈搏、E1V1M1。

經緊急施行胸外心臟按摩後，於晚間9點28分恢復自主呼吸，血壓為132/85mmHg、生命跡象正常、E2V2M4，轉送總院內科加護病房(MICU)進行後續追蹤及治療。

轉院後，心電圖檢查顯示為竇性心搏過速(sinustachycardia)，胸部X-ray顯示無異常，電腦斷層顯示無顱內出血與心肌梗塞之徵兆、無腫塊病變，但有疑似老化造成之腦萎縮與心室擴大；翌日，心超音波檢查顯示有因肺氣腫(emphysema)造成之音感視窗狹窄(pooracousticwindow)、輕度二尖瓣逆流(mildmitralvalveregurgitation,MildMR)、輕微三尖瓣逆流(trivialtricuspidvalveregurgitation,trivialTR)；此外，左心室壁運動與收縮功能正常(LVEF：65%)，排除有左心室收縮功能異常問題。

民國102年1月3日經心電圖檢查判讀為正常後，移轉至普通病房，並將主線用藥改以risperidone治療(其他MICU期間檢驗數據如表三所示)。

  參、討論 一、 Clozapine造成之心跳停止之文獻探討2-3 評估本案例造成之心跳停止之可能原因。

其中之一為clozapine劑量調整過快，因為該患者已一個多月未規則服藥，之後又馬上給予相同劑量(250mg/HS)之clozapine所造成心跳停止。

文獻上指出，服用clozapine所造成心跳和(/或)呼吸停止的狀況甚為罕見(1/3000p't)，這樣的情形較常發生在劑量調整初始期，與快速地升高劑量有關。

也與患者同時有心血管疾病呈正相關。

亦有文獻指出，對於併用valproate，並快速調整clozapine劑量時，可能會提高心肌炎發生率，但本案例未合併使用valproate，經各項檢查無跡象顯示患者是由於心肌炎而引發急性心跳停止，故較無此可能性。

另一原因為患者合併有高血壓及血脂過高之心血管危險因子，因藥物控制不佳或患者醫囑配合性不良，亦有可能提高心跳異常停止之風險(其他危險因子如表四所示)。

在英國亦有相關報告，對於從未服用過clozapine，合併有肥胖之患者，因誤服一次劑量之350mgclozapine，造成翌日清晨，該患者死亡之案例發生。

  二、 如何避免Clozapine造成之心跳停止？5 對於第一次使用clozapine的患者，初始劑量應從12.5mg/day開始使用，以間隔12.5mg逐日調高劑量，並密切追蹤藥物不良反應，如姿態性低血壓；若對於這個劑量耐受性好的，則可以間隔25mg或50mg逐日調高，比初始治療中所建議的方式更快速地調到維持劑量(300-500mg/day)。

對於年老(≧65歲)的患者，藥量調整需更為緩慢謹慎，建議之維持劑量為100-150mg/day。

對於與最後一次給予clozapine間距超過兩天的患者，應該再次由每日一至兩次12.5mg(12.5to25mg/day)開始使用。

若耐受性好的患者，亦可比初始治療中所建議的方式更快速地調到維持劑量(300-500mg/day)。

若是住院患者於急性期有臨床上之考量，針對風險較高的病人(如心血管疾病人者)可將劑量分次給予，避免藥物血中濃度的過高起伏，降低副作用的發生。

三、 抗精神病藥品引發突發性心跳停止比率之文獻探討6,7 許多的精神科藥物皆與心臟傳導異常相關聯，尤其是抗精神病藥物。

大多是會造成QT波延長，部分抗精神病藥物可能引發Torsadedepointes(TdP)。

文獻指出，患者服用典型或新一代抗精神病藥品造成突發性心跳停止之比例無統計學上的差異，其中，過去從未使用過抗精神病藥物的患者產生心跳停止的案例，較過去曾使用過藥物的患者高(p<0.001)，使用劑量較高之患者產生心跳停止的風險比使用低劑量藥物者來的高(p=0.001fortypical,p=0.01foratypicalantipsychotics)。

總體而言，每年約有10,000名服用抗精神病藥品的患者，其中有17.9名造成心跳停止；對於沒有使用該類藥品的患者相比，增加約2-3倍之風險性，對於有心血管病史的患者其心跳停止風險性亦會提高。

四、Clozapine併用CytochromeP450抑制劑之交互作用探討8-10 Clozapine經腸胃道吸收後，廣泛地由肝臟cytochromeP4501A2、2C、2D6、2E1及3A4代謝，轉化為活性代謝物norclozapine。

Clozapine與肝臟cytochromeP450代謝酶抑制劑併用，可能會增加clozapine的血中濃度。

這類藥品包括了SSRIs(selectiveserotoninreuptakeinhibitors)類抗憂鬱藥與fluoroquinoloneantibacterials、caffeine等。

曾有文獻指出，對於同時併用SSRIs的患者，約可增加clozapine與norclozapine之血中濃度約43%。

此外，精神科經常使用的β-inhibitors(如propranolol、atenolol)也可能使clozapine血中濃度升高。

是因為propranolol有微弱之CYP2D6orCYP3A4inhibitors或中等至微弱CYP1A2inhibitors的作用，可降低clozapine的代謝。

當併用相關藥品時，若無法監測clozapine與norclozapine血中濃度，則應觀察病人之臨床表徵，並緩慢調整劑量，以降低副作用發生之機率。

五、 併用多種其他抗精神病藥品與突發性心臟停止之關聯性探討11 多種抗精神病藥品併用在臨床上十分普遍，通常使用在併用其他藥品(如情緒穩定劑)效果仍不佳的患者上，屬於較為後線考慮的藥物治療模式。

據文獻指出，使用高劑量的第一代或第二代抗精神病藥品造成突發性心臟停止皆有風險，再則考慮到併用藥物可能會相互抑制體內代謝反應，可能提高藥物血中濃度：部分研究中指出，併用藥物可能提高QT波延長之風險，QT波延長可能會增加TdP的危險性、心律不整甚至死亡；但沒有研究指出併用藥物與突發性心臟停止有直接關聯。

因此，關於併用多種抗精神病藥物可能造成突發性心臟停止的看法仍待更多研究證實。

六、藥物不良反應相關性之分析探討 本案例發生該不良反應後，立即停用clozapine，以Naranjoscale評估表評分結果為4分，顯示該項藥物有引起本案例藥物不良反應之可能(表五)。

  肆、結論 Clozapine為新一代抗精神病藥品，在精神科治療上一直被廣泛使用，但前提是須在安全且穩固的監督環境下，本案例總結出與clozapine可能造成之致死性心跳停止的相關因素，旨在突顯出正常治療劑量下仍有造成突發性心跳停止之風險，以提供臨床醫師在處方劑量上與評估藥品使用安全性之參考。

就本案例而言，患者在事件發生前曾使用clozapine超過六個月，雖然過去對clozapine的耐受性良好，但很可能是因為劑量緩慢調高的緣故。

文獻提及過去未使用過抗精神病藥物的患者產生心跳停止的案例，較過去曾使用過藥物的患者高，可能是使用過藥物的患者已逐漸耐受副作用而降低了發生率。

此外，許多因素皆有可能導致相關結果，如高血脂症或高血壓等心血管危險因子、病人先前已存在之心臟疾病、clozapine的劑量調整過快，以及曾併用抗精神病藥物等。

在照護這類患者時，除了在入院時進行常規理學、心電圖檢查外，clozapine仍是後線選擇，進行藥品轉換應小心調整劑量，並提醒醫師觀察臨床症狀；若是住院患者有快速調整劑量之臨床考量，針對風險較高的病人(如心血管疾病人者)可考慮將劑量分次給予，以降低副作用之發生機率，確保病人的用藥安全。

    CardiacArrestAssociatedwithClozapine-CaseReport Wei-YunWang1,Yu-FangChiu1,Nan-YingChiu2 DepartmentofPharmacy,LutungChristianHospital1 DivisionofPsychiatry,LutungChristianHospital2 Abstract Clozapine,asecond-generationantipsychotics,usuallybeprescribedasasecond-linemedication.Someundesirablesideeffectsmayoccur,includingagranulocytosis(incidencerangesfrom1%to2%),seizureattack,myocarditis,cardiacarrest,orthostatichypotension,weightgainanddizziness.Forconsideringaboutthesesideeffects,itwaslimitedinclinicalapplication.Thecasewasachronicschizophrenicpatientinmentalhospital,Hesufferedfromcardiacarrestafterrestartingthetreatmentofclozapine(250mg/day).UsingtheNaranjoadverseeffectreactionprobabilityscale,thiseventcouldbeclassifiedaspossible(score4points).Inthisarticle,wereemphasizedthattheadverseeffectsshouldbecloselymonitored,andslowlytitrationofclozapinewasneeded.   參考資料： 1. AsenjoLobosC,KomossaK,Rummel-KlugeC,etal:Clozapineversusotheratypicalantipsychoticsforschizophrenia.CochraneDatabaseSystematicReviews2010,Issue11.Art.No.:CD006633. 2. RonaldsonKJ,FitzgeraldPB,TaylorAJ,etal:Rapidclozapinedosetitrationandconcomitantsodiumvalproateincreasetheriskofmyocarditiswithclozapine:Acase–controlstudy.SchizophrRes.2012Nov;141(2-3):173-8. 3. StanworthD,HuntNC,FlanaganRJ:Clozapine-Adangerousdruginaclozapine-naïvesubject.ForensicSciInt.2012Jan10;214(1-3):e23-5. 4. PeterWFWilson,MD:Overviewoftheriskequivalentsandestablishedriskfactorsforcardiovasculardisease.UpToDate®Lastupdated:2013May13 5. FDAMedwatch07/19/2013:Clozaril®(Clozapine)Availableathttp://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/019758s069s071lbl.pdf 6. TaylorD:Typicalandatypicalantipsychoticsincreaseriskofsuddencardiacdeath.EvidBasedMentalHealth2009;12:92 7. StrausSM,BleuminkGS,DielemanJP,etal:Antipsychoticsandtheriskofsuddencardiacdeath.ArchInternMed.2004;164:1293-1297 8. GaborN,ChrisO:RationalizationofstereospecificbindingofpropranololtocytochromeP4502D6byfreeenergycalculations.EurBiophysJ.2012Dec;41(12):1065-76. 9. ZhangWV,D'EspositoF,EdwardsRJ,etal:InterindividualvariationinrelativeCYP1A2/3A4phenotypeinfluencessusceptibilityofclozapineoxidationtocytochromeP450-specificinhibitioninhumanhepaticmicrosomes.DrugMetabDispos.2008Dec;36(12):2547-55. 10. CentorrinoF,BaldessariniRJ,FrankenburgFR,etal:Serumlevelsofclozapineandnorclozapineinpatientstreatedwithselectiveserotoninreuptakeinhibitors.AmJPsychiatry.1996Jun;153(6):820-2. 11. GallegoJA,NielsenJ,DeHertM,,etal:SafetyandTolerabilityofAntipsychoticPolypharmacyExpertOpinDrugSaf.2012Jul;11(4):527-42.