Glycopyrrolate應用於clozapine誘發流口水症狀之治療／ 鄭文勝

Clozapine-非典型抗精神病藥物(Atypical antipsychotic drugs)，臨床上應用於治療難治型精神分裂症(refractory schizophrenia)。

藥理學上clozapine對D2受體親和力較弱，而 ... 藥學雜誌電子報95期 No.96 中華民國九十七年九月三十日出版 Glycopyrrolate應用於clozapine 誘發流口水症狀之治療 國軍北投醫院臨床藥事科藥師鄭文勝、賴欣材、鄭文慶 壹、前言 Clozapine-非典型抗精神病藥物(Atypicalantipsychoticdrugs)，臨床上應用於治療難治型精神分裂症(refractoryschizophrenia)。

藥理學上clozapine對D2受體親和力較弱，而對D1受體親和力較高。

相較於第一代抗精神病藥物，clozapine的錐體外症狀(EPS)較少，在臨床上較常見的副作用為口水外流。

根據Praharaj等人的研究，發現經clozapine藥物治療的病人，約有30%的個案有流口水(clozapineinducedsialorrhea,CIS)症狀。

1CIS是一種會讓病人感到尷尬及羞辱的藥物不良反應症狀，可能會影響到病人的生活品質，且為導致病人放棄持續治療的重要因素。

也因此降低了精神疾患病人對clozapine藥物治療的遵醫囑性。

貳、流口水(sialorrhea)症狀探討 一、流口水定義 流口水(sialorrhea)的定義，是指唾液出現在嘴唇邊緣以外的地方，這種情形若發生於新生兒15~18個月是正常的現象，發生在四歲以上時則稱為病態。

2 在精神社會層面，流口水會造成個案的孤立，人是群居動物，人與人之間會有往來關係，但現下可能因為口水異常外流而影響了人際關係。

若是發生在小孩身上，亦可能會造成教育障礙。

二、流口水病原學 造成流口水原因有神經肌肉／感覺神經功能異常(neuromuscular/sensorydysfunction)、過度分泌(hyper-secretion)、解剖結構異常(anatomicdysfunction)。

（表一）2 引起流口水最普遍的原因為神經肌肉功能異常。

小孩子流口水的普遍原因為心智發展遲緩(mentalretardation)及大腦性麻痺(cerebralpalsy)。

成人的普遍原因則為帕金森氏症(Parkinson'sdisease)所引起。

唾液過度分泌一般為發炎所引起的，包括口腔出牙、齲齒及口腔感染。

其他可能為醫療行為引起的副作用（如：鎮靜劑、抗痙攣劑等），胃食道逆流(gastroesophagealreflux)，毒素曝露（如：汞蒸氣）及狂犬病等。

正常情況下，人們遇到口水分泌增加時，都會有吞嚥口水之代償性行為。

然而感覺神經功能異常時，可能會失去感覺口水外流的能力，而且當結構性或運動神經功能異常時，會妨礙到唾液過度分泌後的管理能力。

不正常的生理結構通常不是造成流口水的原因，但卻會使流口水的情形惡化，如巨舌症(macroglossia，enlargetongue)也會引起唾液濺出。

咬合不良及其他畸齒矯正的問題也會引起此類情形。

另外，人體頭頸位置部份切除和重建手術後所造成的外科缺陷，也可能會有流口水的情形。

在人體解剖缺陷中，最有名的例子為”AndyGump”畸型，此例主要是由於缺乏前下顎弓(anteriormandibulararch)所引起。

三、流口水程度評估 根據文獻有兩個量表可供評估，在1988年Thomas-StonellN等學者以流口水程度及頻率評估降低流口水症狀成效，此量表是分別以流口水嚴重度及流口水頻率來分級，嚴重程度共分為5級(dry,mild,moderate,severeandprofuse)，頻率則分為4級(never,occasionally,frequentlyandconstantly)。

（表二）32000年，Mier等醫師則以另一量表作為治療幼兒心智發展障礙引發流口水症狀之評估，該量表共分為9級（如表三）4，從第1級(dry,neverdrools)到第9級(profuse；clothing,hands,andobjectsbecomewetfrequently)，此量表與表二不同，合併流口水嚴重度與流口水頻率成九個分級。

無論是分別或是合併評估流口水的症狀，都不外乎以嚴重度與頻率為基礎作為考量，但流口水症狀對病人生活品質造成的衝擊才為決定是否需要給予此藥物治療之重要因素。

流口水程度分級可作為臨床診斷及治療成效評估，以數字呈現的方式，有助於醫師的臨床判斷及決策。

參、Clozapine誘發流口水(clozapineinducedsialorrhea,CIS)之相關探討 一、Clozapine藥物介紹 Clozapine為一非典型抗精神疾病藥物，為dibenzodiazepine類的抗精神病藥物。

於精神科用藥史上，屬第二代抗精神病藥物；第一代藥物於精神疾患療程中，常引起錐體外路徑症狀，造成病人的不便；第二代藥物以較少EPS的優點而被廣為使用。

然而此藥也不是完全沒有副作用，其致命的副作用為顆粒性白血球缺乏症(agranulocytosis)，因此於給藥療程中，需監控病人血液學相關之檢驗數值。

此外，國內文獻提到clozapine的副作用有流口水、鎮靜、便祕、口乾、手抖、僵硬、靜坐不能及遲發性不自主運動等。

5而其中流口水的發生率最高（13.4%）。

在國外文獻上提到的副作用更包括中樞神經系統方面(seizure,sedation,delirium,obsessive-compulsivesymptom)、心血管系統(tachycardia,orthostatichypotension)及體重增加等副作用。

6 二、CIS病生理學機轉探討 唾液流動為副交感神經所控制，主要為M3-muscarinicreceptor媒介，經由M3刺激，會產生豐富的低蛋白濃度唾液，而交感神經系統則有微調作用，使唾液變為高蛋白濃度型態。

7Clozapine引起的唾液過量分泌（口水外流或流口水），可能與強效的α2阻抗力，M4-muscarinic作用力及抗膽鹼活性(M1,M2,M3,andM5)有關。

8[Hypersalivationisaparadoxicaladverseeffectofclozapinebecauseofitspotentα2-antagonistic,M4-muscarinicagonistic,andanticholinergic(M1,M2,M3andM5)activities]但是真正導致流口水的機轉仍然不為人知，以下我們逐一作探討。

(一)、α2阻抗作用 Yohimbine是一個α2阻抗劑，對人體會有增加唾液分泌的反應，9而remoxipride為非典型抗精神病藥物，對α2受體的親和力極低，但依然有流口水的現象。

10 (二)、M4-muscarinic作用 Clozapine對M3及M5受體有阻抗作用，對M4則有刺激作用，至於對M1及M2是阻斷還是刺激作用則是尚有疑問。

根據Bai等人研究，認為CIS的機轉介於在刺激M4增加唾液分泌多於阻斷M3減少唾液分泌的結果，因而產生口水外流。

11但卻有另外一派學者認為流口水的機轉和M3關係密切。

(三)、減少喉頭蠕動或抑制吞嚥反射 雖然人體唾液腺可產生高於3.5L的唾液，但是整體而言每天分泌約1000mL的唾液。

伴隨著進食吞嚥的機轉，大量的液體持續性的進入腸胃道而被再吸收。

12Terry等人認為服用clozapine不會影響唾液流動速度，而是阻斷咽組織的受體或是相關吞嚥反射的肌肉。

13Frankenburg等人則推測clozapine誘發夜間流口水是由於睡覺時代償性吞嚥動作減少所造成。

14神經系統吞嚥中心的主要神經傳導物質包括acetylcholine、norepinephrine、dopamine及serotonin，而這些神經傳導物質都被clozapine所阻斷，因此clozapine可能擾亂口腔到大腦訊號的正常脈衝，而阻斷了腦神經控制吞嚥動作。

15雖然，並無客觀的證據顯示藥物增加了唾液流動速度，但是病人卻主觀反應晚上的口水變多，有快要窒息的感覺。

16可能的因素為clozapine阻斷了M2及M3受體，因此中斷咽頭及食道平滑肌蠕動，導致口腔中唾液排除功能受損，因而產生了非因唾液增加的口水外流。

17,18 肆、CIS的藥物治療 一、中樞神經α2腎上腺性接受體作用劑 (一)、Clonidine Clonidine口服使用建議為睡前50-100μg/day可有效控制流口水症狀。

19此藥使用須監測血壓，可能會因姿勢性低血壓而引起跌倒的可能性。

(二)、Lofexidine 有些國家用Lofexidine治療鴉片脫癮症狀，建議用法為0.2mg，每天二次，可有效改善CIS。

20 (三)、Guanfacine Guanfacine選擇性作用於α2A亞型接受體，故無鎮靜作用（由α2B接受體所控制）。

21Webber等人以1mgGuanfacine治療嚴重CIS，四天療程即有明顯改善。

18 二、抗膽鹼性藥物(antimuscarinic) 這類藥物包括antimuscarinicreceptor選擇性(pirenzepine)及非選擇性藥物(trihexiphaenidyl,benztropine…等)。

(一)、Pirenzepine 此藥選擇性阻斷M1及M4接受體，而且不會穿透血腦障壁，抗膽鹼性副作用較少。

最近研究報告，29位CIS病人給予pirenzepine後有明顯療效。

22 (二)、Benztropine 為非選擇競爭性muscarinic阻抗劑，常用來治療巴金森氏症；CIS建議治療劑量為1-2mg/day。

23 (三)、Trihexiphenidyl 為M1阻抗劑，能穿透中樞神經系統。

為抗巴金森氏症治療藥物。

CIS建議治療劑量為5-15mg/hs。

24 (四)、Biperiden Biperiden為中樞作用抗膽鹼性藥物，建議治療CIS的劑量為6mg/day。

25 (五)、Hyoscine(Scopolamine) Hyoscine錠劑建議劑量為300-900μg/hs。

26另有研究報告指出scopolamine貼片貼在耳後亦可有效改善CIS。

27 伍、Glycopyrrolate於CIS臨床應用 一、Glycopyrrolate介紹 Glycopyrrolate為antimuscarinic藥物，一般為手術前的給藥，用來作為減少手術中不必要的唾液分泌，為麻醉科較為熟悉的一個術前藥物。

此外，glycopyrrolate也用來治療小孩及青少年心智發展遲緩引起的流口水。

Glycopyrrolate為四級胺結構式化合物，應用於降低小孩子大腦麻痺引起的流口水症狀效果比atropine好。

此藥量增加時亦不會穿過血腦障壁(blood-brainbarrier)，所以不會產生不期望的中樞系統之不良反應，而且它有較長的作用時間，可減少服藥的次數，以增加服藥的順從性。

二、Glycopyrrolate副作用 與一般抗膽鹼性藥物一樣，Glycopyrrolate會有抗副交感神經所產生的症狀，如昏昏欲睡(drowsy)、靜不下來(restless)、容易挫折感、易怒、情緒快速變化、脾氣暴躁、過度敏感、嚴重難過、易哭、害怕感、協調能力變差、臉紅、鼻子阻塞、嚴重口乾、嘔吐、便祕、腹瀉及膀胱尿液排空困難等。

故在服用此藥時需留意以上藥物引起的副作用，若症狀過重則需有減量或是停藥的考量。

三、臨床案例 國外有使用glycopyrrolate治療CIS的案例報告。

28一位40歲白種人A先生，自27歲起被診斷為精神分裂症，並持續服用clozapine800mg/day；其流口水的症狀依Mier等人的評分表量測後評估為第8級（過度；衣服、手及身邊物品偶而變潮濕）。

自服用clozapine引起流口水之副作用已有數週之久，晚上則更為嚴重，影響了該病患的社交生活，造成個人諸多不便，他每天需擦嘴巴很多遍而且每天早上睡醒時，枕頭及衣服都是溼溼的。

經醫師處方使用clonidine0.1mg/day約1個月左右，症狀並未明顯改善。

後來醫師與病人討論glycopyrrolate的好處及風險後，他同意停用clonidine而改用glycopyrrolate。

病人服用glycopyrrolate的起始劑量為口服0.5mg每天兩次；逐漸調整至2mg每天兩次，並持續10天以上。

服藥後前2天，A先生注意到流口水狀況有改善，其改善情況與調整劑量相關；服藥後2星期，病人即發現流口水症狀明顯減輕至第2級（輕度；嘴唇偶而濕潤）。

治療過程中，病人抱怨在glycopyrrolate劑量調整為2mg每天兩次時，便秘的症狀更為嚴重；而醫師針對此藥物引起的副作用，除了原醫囑的docusatesodium100mg每天兩次持續性給予外，再加開口服lactulose每天15mg以緩解便秘之症狀。

陸、結論 流口水症狀除了使個人作息受影響外，也讓有此症狀的人因尷尬而倍感不適。

Clozapine治療精神分裂症其有臨床療效，可惜的是其導致之流口水之副作用嚴重影響病人的生活品質；在治療精神疾病同時需考慮減少不必要的副作用，才能有效提昇病人對clozapine的遵醫囑性。

臨床上用於降低CIS的藥物有中樞神經α2腎上腺性接受體作用劑及抗膽鹼性藥物等。

Glycopyrrolate為antimuscarinic的藥物，並為麻醉科常用藥物，於麻醉過程中減少唾液及胃液的分泌，並阻斷心臟迷走神經反射作用。

雖然目前有效應用於CIS的研究報告或實證並不多（僅國外一例），但考量其藥理作用及經濟效益，或許可為國內CIS的治療的參考用藥。

參考資料： 1.PraharajSK,AroraM,GandotraS.Clozapine-inducedsialorrhea:pathophysiologyandmanagementstrategies.Psychopharmacology2006;185:265-73. 2.HocksteinNG,SamadiDS,GendronK,HandlerSD.Sialorrhea:Amanagementchallenge.AmFamPhysician2004;69:2628-34. 3.ThomasSN,GreenbergJ.Threetreatmentapproachesandclinicalfactorsinthereductionofdrooling.Dysphagia1988;3:75. 4.MierRJ,BachrachSJ,LakinRCetal.Treatmentofsialorrheawithglycopyrrolate.ArthPediatrMed.2000;154:1214-18. 5.李梅君、王瑩玉、劉惠文：本院使用clozapine副作用之探討。

藥學雜誌2006;22:25-32。

6.YoungCR,BowersMB,Jr.,MazureCM.Managementoftheadverseeffectofclozapine.SchizophreniaBulletin1998;24:381-90. 7.FreudenreichO,BeebeM,GoffDC.Clozapine-inducedsialorrheatreatedwithsublingualipratropiumspray:acaseseries.JClinPsychopharmacol.2004;24(1):98-100. 8.WagstaffAJ,BrysonHM.Clozapine:areviewofitspharmacologicalpropertiesandatherapeuticuseinpatientswithschizophareniawhoareunresponsivetoorintolerantofclassicalantipsychoticagents.CNSDrugs.1995;1:370-400. 9.ChatelutE,RispailY,BerlanMetal.Yohimbineincreaseshumansalivarysecretion.BrJClinPharmacol.1989;28:366-8. 10.SzabadiE.Clozapine-inducedhypersalivationandthealpha-2adrenoceptor.BrJPsychiatry.1996;169:380-1. 11.BaiYM,LinCC,ChenJY,LiuWC.Therapeuticeffectofpirenzepineforclozapine-inducedhypersalivation:arandomized,double-blind,placebo-controlled,cross-overstudy.JClinPsychopharmacol.2001;21:608-11. 12.BoyceHW,BakheetMR.Sialorrhea:areviewofvexing,oftenunrecognizedsignoforopharyngealandesophagealdisease.JClinGastroenterol.2005;39:89-97. 13.TerryR,FrancesRF,FrancaC,JudithK.Theeffectofclozapineonsalivaflowrate:apilotstudy.BiolPsychiatry.1996;40:1132-4. 14.FrankenburgAE.Clozapineupdate.1991.TuftsUniversitySchoolofMedicine,NinthAnnualPsychopharmacologyUpdate,Boston. 15.BaldessarinRJ,Huston-LyonsD,CampellAetal.Docentralantiadrenergicactionscontributetotheatypicalpropertiesofclozapine?BrJPsychiatry.1992;160:12-6. 16.Ben-AreyhH,JungemanT,SzargelRetal.Salivaryflow-rateandcompositioninschizophrenicpatientsonclozapine:subjectivereportsandlaboratorydata.BiolPsychiatry.1996;39:946-9. 17.ZornSH,JonesSB,WardKM,ListonDR.ClozapineisapotentandselectivemuscarinicM4receptoragonist.EurJPharmacol.1994;269:R1-R2. 18.WebberMA,SzwastSJ,SteadmanTMetal.Guanfacinetreatmentofclozapine-inducedsialorrhea.JClinPsychopharmacol.2004;24:675-6. 19.PraharajSK,VermaP,RoyD,SinghA.Isclonidineusefulfortreatmentofclozapine-inducedsialorrhea?JPsychopharmacol.2005;19:426-8. 20.CorriganFM,MacDonaldS.Clozapine-inducedhypersalivationandalpha2adrenoceptor.BrJPsychiatry.1995;167:412. 21.NemeroffCB,PutnamJS.α2-Adrenergicreceptoragonist:clonidineandguanfacine.In:SadockBJ,SadockVA(eds)Kaplan&Sadock'scomprehensivetextbookofpsychiatry,vol.2.LippincotWilliams&Wilkins,Philadelphia,pp.2718-2722. 22.SchneiderB,WeigmannH,HiemkeC,WeberB,FritzeJ.Reductionofclozapine-inducedheperalivationbypirenzepineissafe.Pharmacopsychiatry.2004;37:43-5. 23.BourgeoisJA,DrexlerKG,HallMJ.Hypersalivationandclozapine.HospCommunityPsychiatry.1991;42:1174. 24.SpivakB,AdlersbergS,RosenL,GonenN,MesterR,WeizmanA.Trihexyphenidyltreatmentofclozapinehypersalivation.IntClinPsychopharmacol1997;12:213-5. 25.RichardsonC,KellyDL,ConleyRR.Biperidenforexcessivesweatingfromclozapine.AmJPsychiatry.2001;158:1329-30. 26.TaylorD,PatonC,KerwinR.TheSouthLondonandMandsleyNHSTrust2003prescribingguideline.2003.MartinDunitz,London. 27.MckaneJP,HallC,AkramG.Hyoscinepatchesinclozapineinducedhypersalivation.PsychiatrBull.2001;25:277. 28.DuggalHS.Glycopyrrolateforclozapine-inducedsialorrhea.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry.2007Jun22;[Epubaheadofprint]. 表一流口水病原學2(Etiologyofsialorrhea) 神經肌肉／感覺神經功能異常Neuromuscular/seneorydysfunction 心智發展遲緩(Mentalretardation) 大腦性麻痺(Cerebralpalsy) 帕金森氏症(Parkinson'sdisease) 假性球麻痺(Pseudobulbar) 延髓性麻痺(Bulbarpalsy) 中風(Stroke) 過度分泌Hypersecretion 發炎（牙齒增生、齲齒、口腔感染、狂犬病） 藥物副作用（鎮靜劑、抗痙攣劑） 胃食道逆流(Gastroesophageal) 曝露於毒素環境（如：汞蒸氣） 解剖結構異常 巨舌症(Macroglossia;enlargedtongue) 口腔閉合不全(Oralincompetence) 牙齒咬合不全(Dentalmalocclusion) 齒列矯正的問題(Orthodonticproblems) 頭頸外科缺陷(Headandnecksurgicaldefect;i.e.,“AndyGump”deformity) 參考資料：HocksteinNG,SamadiDS,GendronK,HandlerSD.Sialorrhea:Amanagementchallenge.AmFamPhysician2004;69:2628-34. 表二流口水嚴重度與頻率之分析系統3 Systemforassessmentofseverityandfrequencyofdrooling 流口水程度Drooling 分級Points 嚴重度Severity 　 乾燥(從未流口水) 1 輕微的(嘴唇濕潤) 2 中度的(嘴唇與下巴濕潤) 3 重度的(衣服潮溼) 4 過度的(衣服、手、盤子等身邊物品都潮溼) 5 頻率Frequency 　 從未流口水(Neverdrools) 1 偶而流口水(Occasionallydrools) 2 經常流口水(Frequentlydrools) 3 持續流口水(Constantlydrools) 4 參考資料：ThomasSN,GreenbergJ.Threetreatmentapproachesandclinicalfactorsinthereductionofdrooling.Dysphagia1988;3:75. 表三流口水分級4Droolingscore 分級Score 徵狀描述Description 1 乾燥；未曾流口水。

2 輕度；嘴唇偶而濕潤。

3 輕度；嘴唇經常濕潤。

4 中度；嘴唇與下巴偶而濕潤。

5 中度；嘴唇與下巴經常濕潤。

6 嚴重；流口水偶而擴散至衣服變潮濕。

7 嚴重；流口水經常擴散至衣服變潮濕。

8 過度；衣服、手及身邊物品偶而變潮濕。

9 過度；衣服、手及身邊物品經常變潮濕。

參考資料：MierRJ,BachrachSJ,LakinRCetal.Treatmentofsialorrheawithglycopyrrolate.ArthPediatrMed.2000;154:1214-18.