第三代抗精神病藥物治療的展望作者:梁蕙文藥師張信男主任 ...

．aripiprazole將和第二代抗精神病藥物（如：risperidone、olanzapine、quetiapine）競爭，這些第二代抗精神病藥物具有好的 ... 躁鬱之心一名躁鬱症女子的心情記事日誌相簿影音好友名片 200902231604第三代抗精神病藥物治療的展望作者:梁蕙文藥師張信男主任?精神科藥品與及副作用原文出處: http://temp.tpech.gov.tw/cgi-bin/SM_theme?page=48d9d708 第三代抗精神病藥物治療的展望 壹．前言：最近，媒體報章雜誌上常見精神病患者因精神症狀而危害自己或傷害他人的報導，相當多的因素導致這些事件發生，但社會大眾難免質疑，在全民健保下，這些患者的就醫及癒後狀況如何？相信這也是政府及醫療單位相當重視的問題。

精神病患其精神症狀的有效治療藥物為抗精神病藥物（antipsychoticdrugs），抗精神病藥物亦為精神分裂症（schizophrenia）患者之主要治療藥，由於精神分裂症之病因目前仍為推論階段，因此，治療其症狀的抗精神病藥物在最近幾十年來不斷的研發，從最早使用的傳統抗精神病藥物（conventionalantipsychotics），到最近十年使用量漸增的非典型抗精神病藥物（atypicalantipsychotics）或第二代抗精神病藥物，及目前在國外醫學雜誌被討論的第三代抗精神病藥物，如多巴胺穩定劑（dopaminesystemstabilizers；DSSs）等，將使得患者於治療時有更多的選擇，本篇將針對抗精神病藥物發展的新趨勢及DSSs做一介紹。

貳．傳統抗精神病藥物之缺點：精神分裂症是一種慢性思考異常，會呈現不同的精神症狀，通常患者的功能會逐步退化。

抗精神病藥物對於其急性精神症狀的治療和預防再發是最有效的，而抗精神病藥物的治療，可排除或降低精神分裂症的症狀。

傳統抗精神病藥物，如：haloperidol，chlorpromazine等，經由阻斷mesolimbicdopaminepathway之dopamineD2receptors，而降低了psychosis之正性症狀（positivesymptoms），如：hallucinations、delusions、bizarrebehavior，然而，也阻斷了於nigrostriataldopaminepathway之D2receptors，而產生了運動方面的副作用。

如：錐體外徑症狀（extrapyramidalsyndromes；EPS），偽巴金森氏症（pseudoparkinsonium）和遲發性不自主運動（tardivedyskinesia）。

病患通常依過去使用傳統抗精神病藥物的經驗及對副作用的耐受度，選擇適合的藥物。

但副作用的不適感，常會造成患者中斷服藥而再次發病。

既然傳統抗精神病藥物會引起運動方面之併發症，嘗試保留此治療反應，降低運動方面之副作用，為抗精神病藥物研發之趨勢。

參．第二代抗精神病藥物之優缺點：一、 第二代抗精神病藥物之優點：第二代的抗精神病藥物，如：clozapine,risperidone等，相較於腦部控制精神症狀的D2receptors和腦部引起運動方面副作用的D2receptors，此類抗精神病藥物較傾向於鍵結於腦部控制精神症狀的D2receptors。

如此不同的鍵結，可降低不必要的D2receptor的拮抗，減少了EPS（extrapyramidalsyndromes）的發生，同時其可阻斷５－HT2Areceptors，可改善負性症狀（negativesymtoms），如：alogia、affevtiveblunting、avolition、anhedonia、attentionalimpairment等。

對於反覆再發之難治性精神分裂症患者及服用傳統抗精神病藥物產生EPS服藥順服性不佳之精神病患，第二代抗精神病藥物提供了較佳的選擇。

在使用clozapine和risperidone所做的一到二年有關其經濟效益的研究中顯示，由於再住院率的降低或住院時間減少，可彌補較高的藥價花費而有其效益。

而由於第二代抗精神病藥物有效的治療負性症狀，較少引起EPS，使得許多難治性住院的精神分裂症病患成功的被治療而回歸社區。

因此，除了服用傳統抗精神病藥物病情相當穩定之患者和用傳統抗精神病藥物作急性期精神症狀的治療，第二代抗精神病藥物已有漸取代傳統抗精神病藥物之趨勢。

二、第二代抗精神病藥物之缺點：1.體重增加為使用第二代抗精神病藥物最常見且相當麻煩的副作用。

2.醣類及脂類代謝障礙、2型糖尿病、過度鎮靜、認知功能受損、催乳素分泌過剩及性功能障礙、心血管功能障礙﹙QTc延長、體位性低血壓﹚等。

3.clozapine開展了抗精神病藥物的新領域，但由於它會引起顆粒白血球減少症和癲癇而嚴重的限制了它的使用。

肆．抗精神病藥物的新發展：第二代抗精神病藥物的發展成功，將導致其他抗精神病藥物的發展，包括：l 對不同的dopaminereceptors之次級接受體具有高度選擇性的dopamineantagonists。

l 不同serotoninreceptorsubtypes的antagonists。

l  sigmareceptorantagonists。

l  GABAagonists。

l  藥物經由影響腦部的氨基酸或縮氣酸類而改變了傳導。

l  研究和發展中的dopaminepartialagonists或dopaminesystemstabilizers（DSSs），可能變成治療精神分裂症和精神疾病的新一代抗精神病藥物。

ㄧ、何謂dopaminesystemstabilization?腦部dopamine傳導的穩定藉presynaptic和postsynapticD2receptor之間的刺激而達到平衡。

這兩個機轉一起作用：對於調整dopamine的釋放而言，postsynapticD2receptors較presynapticD2receptors(亦稱autoreceptors)敏感，所以生理性的神經傳導將持續直到dopamine的濃度足夠刺激presynapticD2receptors，才會通過回饋性抑制作用，進一步減少或關閉dopamine的釋出。

當presynapticdopaminereceptors被刺激時，特殊的postsynapticsitesdopamine的釋出被關閉，如此使得腦部某些具有高濃度的dopamnie部位，降低過多dopamine的活性而改善正性症狀，但於腦部其他部位仍允許有正常的dopamine活性可避免EPS的產生。

Dopaminesystemstabilization的觀念：．當dopamine低時，維持或促進dopaminergic的神經傳導。

．當dopamine高時，降低dopaminergic的傳導。

即當治療精神症狀時，其目的在降低dopamine神經的過度興奮用以治療正性症狀，同時促進dopamine神經傳導而治療負性症狀和認知方面的症狀，並維持dopamine神經的生理功能而調整運動功能及穩定催乳素濃度。

二、藥物如何來穩定dopamine?當精神疾病（如：schizophrenia），dopamine調整不佳時，dopaminesystemstabilizers（DSSs），以某種方式鍵結到D2receptors以產生刺激或拮抗而有助於治療。

這些stabilizers遠不同於受體拮抗劑（receptorantagonists），受體拮抗劑總是完全阻斷dopamine的反應且降低dopamine於D2receptors的輸出。

Stabilizers也不同於dopamine，dopamine量如果夠高時，會完全作用於D2receptors而產生最大反應。

DSSs，理論上可產生我們所期待的dopaminebalance，因此，當dopamine活性太低時，DSS增加dopamine的輸出，但其程度不如實際的dopamine。

在dopamine太高時，DSSs降低dopamine之量，直到"justright"。

藥理上，此種機轉即所謂的partialagonistaction，當低dopamine時給予activation，而在高dopamine時給予inhibition，從雙向反應穩定dopamine的輸出。

三、DSSs的作用和優點：當limbicsystem的dopamine過多時，DSSs降低dopamine的神經傳導，另一方面，DSSs於nigrostriatalsystem維持和促進dopamine的神經傳導，使得腦部運動區域（motorareas）其dopamine在正常範圍。

因此，DSSs阻斷了Dopamine活性須要降低的D2receptors（mesolimbicpathway），產生了抗精神病反應。

然而，DSSs不會同時降低dopamine的活性於腦部須要正常dopamine濃度的區域（nigrostriatalpathway），所以不會引起motorsideeffects。

DSSs甚至可能適度提升了腦部某些區域的dopamine活性（mesocorticalpathway），而改善了精神分裂症的負性和認知方面的症狀，讓我們聯想到西方童話故事GoldilocksandtheThreeBears。

四、何謂”Goldilocks”action?DSSs這類新的治療藥物，有時被稱為"Goldilocks"action。

因為他們在太多和太少dopaminereceptor的刺激之間，發現一個令人滿意的位置。

非常類似童話短篇「Goldilocksandthethreebears」故事中女孩Goldilocks發現了不會過熱也不會過冷的「湯」。

稱之為"justright"(恰到好處)。

此類antipsychotics可使dopamine不會「過熱」(抗精神病)，又不致「過冷」(引起EPS)而是「恰到好處」(既抗精神病，又不引起EPS，且對負性症狀有效)，因此被稱為"Goldilocks"action。

五、DSSs的代表性藥物：此類藥最具有代表性的為aripiprazole，其他一些DSSs的早期臨床研究正在進行，而aripiprazole之試驗已進行至後期。

1.aripiprazole的反應機轉:aripiprazole具有partialdopamine-D2-receptoragonistactivity，體外研究資料指出，aripiprazole在presynapticautoreceptors具有D2-agonistactivity，也就是說，aripiprazole是一個presynapticD2autoreceptoragonist，藉由刺激presynapticD2receptors，調節presynapticdopamineterminal，進而終止過多內源性dopamine的生成和釋放，從而強化dopamine的阻斷效應，此外，對於postsynapticD2receptors則具有antagonist-agonistactivity，如此一來，不但取得dopaminesystem之平衡，也藉由此效果，大大降低抗精神病藥物的劑量。

臨床前和臨床資料顯示，此作用方式可降低EPS和內分泌方面的副作用。

2.aripiprazole在治療上的角色:．2002年9月JournalofClinicalPsychiatry中一篇有關aripiprazole的臨床研究報告中，將414位診斷出schizophrenia和schizoaffectivedisorder病患，隨機分四組，分別服用aripiprazole(15mg/day)，aripiprazole(30mg/day),haloperidol(10mg/day)和安慰劑（placebo）,經4星期後，評估其功效和安全性。

四組病患服用後使用一些評估表對其症狀改善程度作一比較，同時也作weightgain,prolactinlevel,extrapyramidalsymptoms(EPS),和QTcinterval副作用的評估。

結果發現服用15mgaripiprazole及30mgaripiprazole和10mghaloperidol三組和placebo組以PANSS（PositiveandNegativeSyndromeScale）PositiveSubscalescore做比較分析，所得PValue值分別為：小於0.001，等於0.001，小於0.001，顯示三組正性症狀皆有顯著的改善。

對於負性症狀,以PANSSNegativeSubscaleScore比較分析所得結果其PValue值分別為0.06，0.213，0.43，顯示aripiprazole(15mg/day)和haloperidol(10mg/day)二組有顯著的改善，而aripiprazole(30mg/day)這組對於負性症狀的改善和placebo比較，無統計上的意義。

另外，副作用的比較如下：bodyweight:四個多星期的研究中發現三組的平均體重增加從0.2公斤到0.9公斤，和placebo這組比較（增加0.2公斤）並無顯著差異。

Serumprolactinlevels:aripiprazole15mg、30mg和placebo三組和baseline比較，其prolactinlevel分別降低7.0ng/ml、7.1ng/ml、1.8ng/ml，但無統計上的差異。

然而使用haloperidol10mg此組其serumprolactinlevel增加22.5ng/ml，與placebo組比較，PValue值小於0.01，有統計上的意義。

EPS:和EPS有關的副作用，aripiprazole15mg,aripiprazole30mg二組和placebo比較，發生率相當，發生率如下：airpiprazole15mggroup(18%),aripiprazole30mggroup(20%)haloperidolgroup(36%),placebogroup(21%)。

QTcinterval:四組其平均QTcinterval的改變分別為：aripiprazoe15mg（降低2.02ms），aripiprazole30mg（降低3.38ms），haloperidol10mg（曾加1.57ms），placebo（降低3.45ms），因此治療組和placebo組統計上無差異性。

從研究所得資料，每日服用一次aripiprazoe15mg或30mg，無明顯的EPS副作用產生，其prolactinlevel、bodyweight及OTc亦無顯著的變化。

因此，作者建議aripiprazole提供了如同第二代抗精神病藥物之治療效果，且有較低的副作用，可增加治療的持續性和降低再復發比率。

．aripiprazole將和第二代抗精神病藥物（如：risperidone、olanzapine、quetiapine）競爭，這些第二代抗精神病藥物具有好的療效和低EPS副作用的優點，因此須要和這些藥物作比較研究。

對其他藥物效果不佳而服用clozapine的病患，aripiprazole也須和其做比較研究。

．目前可考慮使用aripiprazole作為取代藥之狀況：當病患使用適當劑量的其他抗精神病藥物（包括第二代抗精神病藥物）反應不佳或不能耐受其副作用時，如：a.使用haloperidol所產生的EPS。

b.使用olanzapine的體重增加。

c.使用olanzapine或risperidone反應不佳轉而使用clozapine，擔憂使用clozapine產生抽血不便及白血球下降時可考慮使用aripiprazole。

．須做更完整的比較研究，將使aripiprazole在治療上所扮演的角色更清楚，包括是否可做為第一線的治療用藥。

伍．結語：台灣地區精神病患就醫人數逐年增加，由民國八十八年的八萬三千多人，增加為九十一年的十萬九千多人，面對精神病患使用傳統抗精神病藥物無法耐受副作用所導致的服藥順服性不佳，療程中斷等現象，健保局於九月一日起放寬第二代抗精神病藥物（如：risperidone、olanzapine、quetiapine）的給付條件，在尊重臨床醫師判斷用藥選擇，確保病患最適用藥前提下，可改列第一線用藥。

未來，無論是第二代的抗精神病藥物或是第三代的抗精神病藥物，如：DSSs、Glutamate-GABA-AAgonists，都將持續研發，甚至已有醫療專家開始研究有關精神分裂症之遺傳分子生物學，希望透過基因定序，瞭解精神分裂症患者之病理機轉而能達到治癒的目標。

期待不久的將來，能研發出對精神分裂症病患最佳的治療藥物，使其早日回歸正常生活，甚至建立個人基因圖譜提醒醫師對有精神分裂症遺傳因子存在的人，早作預防以免疾病發生。

感謝慈濟大學張文和教授的熱心指導參考資料：1. EricT.Herfindal,DickR.Gourley.TextbookofTherapeutics;DrugandDiseaseManagement.7thed,2000;1217-1227。

2. MatthewA.Fuller，PharmD.,MarthaSajatovic,M.D..DrugInformationHandbookforPsychiatry.1999-2000;1138-1139。

3. StephenM.Stahl，M.D.，Ph.D..DopamineSystemStabilizers，Aripiprazole，andthenextGenerationofAntipsychotics，Part1;JclinPsychiatry62:11，November2001。

4. StephenM.Stahl，M.D.，Ph.D..DopamineSystemStabilizers，Aripiprazole，andthenextGenerationofAntipsychotics，Part2;JclinPsychiatry62:12,December2001。

5. JohnM.Kane,M.D.;WilliamH.Carson,M.D.;etal.Efficacyandsafetyofaripiprazoleandhaloperidolversusplaceboinpatientswithschizophreniaandschizoaffectivedisorder,JclinPsychiatry63:763-771September2002。

6. MICROMEDEX7. 張文和：精神分裂症藥物治療規範。

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